Запись по телефону: +7 495 225-25-82 с 9.00 до 20.00    Часы работы клиники: с 9.00 до 24.00 ежедневно
Москва, Сивцев Вражек, д. 3 схема проезда
Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза

Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза

Статьи

Российский журнал кожных и венерических болезней №1.2006, стр.14-18

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА

С.И. ДОВЖАНСКИЙ, И.Я. ПИНСОН

Предсmавлены резульmаmы научных uсследованuй, посвященных основным звеньям в механuзме развumuя псорuаmuческого процесса преuмущесmвенно на ранних фазах формuрования uммунопаmологuческого воспаленuя. Оmражена ведущая роль генеmuческuх, uммуномеmаболuческuх u провоцuрующих факmоров в вознuкновенuu манuфесmньа форм псорuаза. Показаны фазносmь развumuя патологuческих uзмененuй, роль иммунокомпетентных клеmок u их медиаторов. Изложены особенносmu клuнuческой картины псорuаза с позuцuй мозаuчносmu консmumуцuонального иммунитета.

Несмотря на существенные достижения в изучении природы псориаза, наличие большого арсенала средств и методов лечения, этот дерматоз, как и в прошлом столетии, занимает одно из лидируюших мест среди заболеваний кожи. Являясь «болезнью-космополитом», он не уступает позиций во всех странах мира, встречается у людей всех национальностей и рас независимо от пола, возраста, а также климатических и социально-экономических условий.

В индустриально развитых странах уровень забoлeвaeмocти достигает 1-2% народонаселения. Популяционная частота псориаза в Саратовском регионе Нижнего Поволжья составляет 0,82% . Основную роль в возникновении псориаза играет триада патогенетических факторов: генетических, иммунометаболических и провоцирующих.

ПСОРИАЗ

Псориаз — многофакторный процесс, при котором генетическая программа осуществляется под влиянием повреждающих экзо- и эндогенных факторов. При этом утрачивается способность организма (кожи) преодолевать стрессовые ситуации.

Адаптационные механизмы при псориазе нарушены в разной степени и могут быть оценены в зависимости от фазы и динамики патологического процесса и индивидуальных особенностей гомеостатических систем.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Более 200 лет назад R. Willan описал семейные случаи заболеваемости псориазом. В настоящее время концепция роли генетических факторов в развитии этого дермaтоза является наиболее обоснованной. Мультифакториальный тип наследования предусматривает аддитивное взаимодействие нескольких генов и факторов внешней среды (геноэкологический комплекс). Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что концентрация больных в семьях весьма вариабельна — от 8 до 30% и более. По данным В. Н. Мордовцева, распространенность псориаза среди родственников пробанда I степени родства составляет 5,66,3%, II степени — 3,1%, III степени — 1,35%, в контрольной группе — 0,75%. Весьма показательны результаты исследований близнецовым метотодом: конкордантность по заболеваемости псориазом у монозиготных близнецов в 3-4 раза выше, чем у дизиготных, что указывает на значительный вклад генетических факторов в его этиопатогенез. Мы наблюдали семью, в которой отец и три сына болели псориазом, причем отмечено сходство клинической картины и течения заболевания.

В литературе описано более 1000 маркеров, позволяющих подтвердить генетическую предрасположенность к заболеванию. Среди них следует отметить наиболее достоверные и многократно подтвержденные положительные ассоциации псориаза с антигенами сублокусов HLA, что, по мнению авторов, предрасполагает к развитию заболевания. Так, корреляционный анализ выявил у больных псориазом завышенную частоту антигенов HLA — В13, В17; DR-7; Cw6 — чаще при диссеминированной каплевидной форме, В27 — при артропатическом псориазе.

Были выделены два типа псориаза, отличающихся частотой ассоциации с антигенами HLA: I тип с положительной корреляционной связью с антигенами В13, В57 и Cw6: у 75% больных заболевание возникало в молодом возрасте (в среднем до 25 лет); II тип — связь с указанными антигенами HLA отсутствовала, а первые манифестации псориаза появлялись у лиц старше 40 лет; в анамнезе у 25% больных этого типа указаний на случаи семейного заболевания не зарегистрировано. В последнее десятилетие получены новые данные о локализации так называемых псориатических генов: 6р21.3 (PSOR-1), 17q (PSOR-2), 4q (PSOR-3), 1c-q21 (PSOR-4), 3q21 (PSOR-5), а также 16q, 19р, 20р. Особое значение придается позитивным ассоциациям локуса гена на хромосоме 6р21.3 (PSOR-1), располагающегося в области генов главного комплекса гистосовместимости, что указывает на связь с HLA-Cw6 и гаплотипа с молекулой HLA Cw6-B57-DRB-1. Следовательно, псориаз относится к группе высокоассоциированных НLА-зависимых болезней человека. Неясным остается вопрос о механизме включения антигенов HLA в патогенез заболевания. Согласно одной из гипотез, имеет место мимикрия — структурное сходство детерминант HLA с антигенами некоторых патогенных микроорганизмов, в частности вирусов, благодаря чему формируется иммунопатологический процесс в организме. Однако поиски вируса до сих пор не увенчались успехом. Имеются лишь косвенные доказательства возможной вирусной инфекции, протекающей в иннаппарантной бессимптомной форме, активизирующейся под влиянием триггерных факторов. Еще предстоит выяснить, способен ли гипотетический вирус «запустить» цепь патологических импульсов для развития воспалительных и пролиферативных реакций в организме больного.

Весьма перспективны исследования, касающиеся роли повышения экспрессии онкогенов (С-МУС, FOS, ABL, KRAS-2) и антионкогена р53, оказывающих влияние на пролиферативные процессы в клетках псориатических очагов, что сближает псориаз с дерматоонкологическими заболеваниями, отличие — в обратимости патологических изменений.

Иммунные нарушения

 
 

Уже на раннем субклиническом этапе в отличие от нормальных физиологичecкиx иммунных реакций в результате дефекта эпидермальных структур наблюдаются активация иммунокомпетентных клеток, повышение секреции биологически активных веществ, появление иммунопатологических комплексов. Обнаруживаются отложения в пораженной коже (в паракератотическом роговом слое, вдоль базальной мембраны, в надсосочковой зоне эпидермиса), отражающие взаимодействие антигенов рогового слоя, антикорнеальных антител, IgG и комплемента. При действии повреждающих факторов (антигенной стимуляции) в условиях генетически обусловленной предрасположенности в наиболее уязвимых участках кожного покрова происходит первичная обработка (процессинг) антигена (аутоантигена) в эпидермисе клетками Лангерганса («внутриэпидермальные макрофаги»), которые в результате миграционной способности передают информацию, презентируя «псориатический антиген» Т-хелперам (Th)0-лимфоцитам («skin homing lymphocytes»), активизируют их с участием главного комплекса гистосовместимости. При этом антигенпрезентирующие клетки — «дермальные дендритные клетки в увеличенном количестве (в 10-20 раз больше, чем в норме) обнаруживаются в верхних слоях дермы.

Активация и дифференциация Th происходит под влиянием эпидермальных иммунокомпетентных клеток, синтезирующих эндогенные медиаторы с широким спектром действия, — цитокинов I поколения: интерлейкина (ИЛ)-I, 6, туморнекротического фактора ?, которые инициируют раннюю фазу иммунного воспаления (провоспалительные цитокины). Ключевая же роль в иммунном решении принадлежит активированным Th (Th1 и Th2), секретирующим цитокины II поколения: Th1 — клетки продуцируют ИЛ-2, 3, фактор некроза опухоли (ФНО) ?, колониестимулирующий фактор (КСФ), интерферон (ИФН) ? и др.; Тh2-клетки секретируют ИЛ-4, 5, 10, 13 и др..

В развитии иммунного воспаления при формировании очага псориатического поражения отчетливо определяются последовательность и фазность реакций: I фаза — повреждение клеточных структидермиса и дермы; в месте тканевой деструкповышается проницаемость эпидермального ра для антигенов; II фаза — включение пусковых механизмов с аномально повышенным высвобождением кератиноцитами, клетками Лангерганса воспалительных цитокинов; вазодилатация, повышение сосудистой проницаемости, миграция в кожу кпеточных элементов крови, активация и дифференциация Т-лимфоцитов, составляюших основную часть клеточного инфильтрата дермы, секреция Th 1- и Тh2-клетками цитокинов; III фаза — стимуляция клеточной активности эпидермиса (гиперпролиферация кератиноцитов) под влиянием цитокинов, факторов эпидермального и лимфоцитарного происхождения.

Изученные в последние годы биологические медиаторы (цитокины), воздействующие на клетки-мишени кожи и других органов, сведенные в единую систему иммунного ответа, отражaют механизм и динамику процесса на разных фазах нарушений, свойственных псориазу. В ранней фазе воспаления ИЛ-2 и 4 интенсивно продуцируются Т-лимфоцитами на фоне активизации ИЛ-l и ФНО?. От них зависят интенсивность и продолжительность воспалительного процесса. Стимулируется экспрессия DR-peцепторов на лимфоцитах, усиливaeтcя миграция мастоцитов и эозинофилов в очаги поражения. ИЛ-3 и 5 индуцируют увеличение количества мастоцитов и их активность в дерме. ИЛ-8 привлекает лимфоциты и нейтрофильные гранулоциты в зону воспаления. ФНО? в месте тканевой деструкции влияет на хемотаксис нейтрофилов, продукцию ?-дефензина.

Есть основание полагать, что образование инфильтрата в дерме и субкорнеальных микроабсцессов Мунро зависит от биологической активности и воздействия на клеточные элементы цитокинов, привлечения клеток в «горячие точки» иммунного воспаления.

Весьма характерна роль ИЛ — 3, 6, 19, ИФН?, гранулоцитарно-макрофагального КСФ (GM-CSF) в псориатической гиперпролиферации кератиноцитов — своеобразной защитной реакции, которая становится патологической ввиду разбалансирования регуляторных систем иммунитета и механизмов, контролирующих митоз клеточных элементов. Стимуляция митоза в фазе прогрессирования псориаза обусловлена также нарастанием концентрации митогенного эпидермального фактора роста, формирующего акантоз.

При псориазе в отличие от красного плоского лишая повышенная продукuия цитокинов наиболее отчетливо отражается на их содержании в «эпицентре» и в зоне воспалительного микроокружения и не всегда соответствует изменениям в периферической крови.

 

Провоцирующие факторы

Сценарий возникновения очагов поражения при псориазе во многом зависит от патогенного влияния факторов, провоцирующих заболевание. Их свыше 100. Установить роль предшествующих раздражителей в возникновении манифестных форм дерматоза и рецидивов не удается лишь у 15% больных. Несмотря на большое разнообразие внешних и внутренних травмирующих факторов, кожа больных псориазом обладает способностью отвечать специфическими патоморфологическими изменениями.

С давних времен известны многочисленные случаи, когда псориаз появлялся после нервных потрясений. Большинство работ, основанных на результатах лишь клинических наблюдений, свидетельствовало о развитии дерматоза после стрессовых ситуаций. По нашим данным, у 52,5% больных обострения псориаза наблюдались после острых нервно-психических потрясений, отрицательных эмоций и нервного перенапряжения. Однако известен тот факт, что в годы Великой Отечественной войны, насыщенные тяжелыми психоэмоциональными травмами, число больных псориазом уменьшилось. По данным Е. Farber и соавт., у 42% больных псориазом стресс предшествовал появлению дерматоза, у 80% стал причиной обострений. Согласно выдвинутой авторами гипотезе, под влиянием экзо- и эндогенных раздражителей из нервной ткани освобождаются нейропептиды (субстанция Р — СП), которые активизируют иммунокомпетентные клетки (макрофаги, лимфоциты, клетки Лангерганса и др.) и медиаторы воспаления. СП инициирует цепь иммунных и метаболических процессов (высвобождение гистамина, гепарина, лейкотриена, простагландина D2, протеиназ), что приводит к усилению проницаемости сосудов и вазодилатации, способствуя развитию изоморфной реакции.

При этом на клетках эпидермиса в очагах поражения увеличивается количество рецепторов неврального фактора роста.

Травма в широком смысле слова (механическая, термическая, химическая, медикаментозная), оказывая экзогенное повреждение, влечет за собой высвобождение нейропептидов из терминальных нервных окончаний. Диффузное поражение вплоть до вторичной эритродермии может спровоцировать нерациональная терапия (чрезмерная инсоляция, УФ-облучения, наружные средства кератолитического действия).

Второе место по частоте среди триггерных факторов занимают бактериально- вирусные и бактериально-грибковые инфекции. Случаи развития псориаза после острых лихорадочных заболеваний (полиартрита, гриппа. скарлатины и др.) были описаны в конце XIX века. Особая роль принадлежит хроническим тонзилиту, тонзиллофарингиту, ларингиту. В настояшее время четко показаны значение стрептококковой суперинфекции в развитии каплевидного псориаза на фоне иммунопатологической реакции организма и влияние суперантигена, стимулирующего активность СD8-позитивных Т-лимфоцитов. Четкая связь очаговой инфекции имеется при пустулезной форме псориаза.

Нельзя не учитывать также высокую обсемененность пораженной кожи микрофлорой (эпидермальным и золотистым стафилококком, гемолитическим стрептококком, грибами рода Candida), особенно на волосистой части головы, в крупных естественных складках, сопровождающуюся зудом разной интенсивности. Колонизация в очагах в 5 раз превышает таковую у здоровых лиц. При определенных условиях микробная флора приобретает агрессивные свойства, индуцируя десквамацию эпидермиса и воспалительную реакцию кожи. Кроме того, факторами риска, способствующими рецидивированию псориаза, являются кишечный дисбактериоз и связанные с ним нарушения пищеварительного тракта, интоксикация и повышенная резорбция суперантигенов.

Из лекарственных средств, провоцирующих манифестный псориаз, заслуживают внимания в первую очередь ?-блокаторы, стимулирующие воспалительный эффект цитокинов. Широко используемые в психиатрии препараты лития тормозят активность аденилциклазы и снижают уровень цАМФ. Они являются причиной возникновения токсикодермий, а при наличии предрасположенности — псориатической диссеминированной сыпи. Препараты хлорохина стимулируют активность антигенпрезентирующих клеток in vitro. В случаях вторичной бактериальной инфекции они могут спровоцировать феномен Кебнера.

Длительный прием хлорохина с целью профилактики малярии приводил к обострению псориатического процесса. Нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, аспирин, диклофенак и др.) нередко оказывают лечебное действие при псориатическом артрите, подавляя в очагах биосинтез простагландинов. Вместе с тем их побочное токсическое действие связано с ингибицией «защитного» изофермента ЦОГ- I, при этом возможно обострение псориатического процесса.

Особенность формирования очагов поражения кожи. Несмотря на то что псориаз представляет собой системную патологию, кожный покров поражается неравномерно. Как правило, начальные проявления дерматоза имеют очаговый или очагово-диссеминированный характер. Патологические элементы соседствуют с участками неизмененной кожи, создавая пеструю картину «мозаичности». В дальнейшем по мере прогрессирования процесса, слияния или увеличения площади очагов формируются диффузные поражения вплоть до универсальной эритродермии. Очевидно, это объясняется неоднородностью иммунометаболических процессов, определяемых на субклиническом и молекулярном уровнях, о чем свидетельствует накопление продуктов метаболизма, нарушающее компенсаторные механизмы наиболее восприимчивых клеток. Подтверждением тому высокая концентрация медиаторов воспаления и других биологически активных веществ в «горячих точках», где наиболее ярко реализуется их повреждающее действие. Следовательно, клетки одной и той же ткани обладают неоднородной молекулярной конституцией и функционально неоднотипны, что обусловливает различие в степени их уязвимости к повреждению. Клиническим отражением функционального полиморфизма клеток эпидермиса и дермы с разным порогом чувствительности являются присущие псориазу, как и многим другим дерматозам, очаговость, зональность поражения и определенная локализация высыпаний. Эти факты иллюстрируют общебиологическую закономерность — генетически обусловленную очаговость органопатологии, структурно-функциональную разнокачественность реакции клеток (феномен «конституциональной мозаичности» по С. Н. Румянцеву), что проявляется в избирательной устойчивости и лабильности отдельных клеток-мишеней к повреждающему фактору.

В заключение необходимо отметить, что псориаз — это специфическое, геноиммунопатологическое, многоочаговое заболевание с вовлечением в процесс ряда органов и систем (псориатическая болезнь), при котором имеет место взаимодействие многих факторов. Результаты исследований патогенеза псориаза открывают перспективу для более успешной терапии, в частности иммуномодулирующими средствами, восстанавливающими иммyннyю толерантность. В настоящее время с успехом внедряется новая серия биопрепаратов (Biological) — инфликсимаб, этарнерцепт, алефацепт и другие системного и местного действия.